Lauréat exæquo du prix de thèse AMADES 2020 – Nils Graber

Les membres du jury du prix de thèse, les membres du bureau et les membres du CA de l’AMADES félicitent Nils Graber pour ses travaux réalisés dans le cadre d’un Doctorat en sciences sociales, de l’École des hautes études en sciences sociales. Sa thèse intitulée « La vacuna, une innovation cubaine : immunothérapie du cancer, essais cliniques et soins primaires aux marges de la globalisation », sous la direction de Ilana Löwy, a été soutenue 26 septembre 2019.

 

La vacuna, une innovation cubaine : immunothérapie du cancer, essais cliniques et soins primaires aux marges de la globalisation

Ma thèse porte sur la trajectoire de la vacuna, un type particulier d’immunothérapie développé à Cuba, qui repose sur le concept de vaccination thérapeutique. En reprenant le terme local en espagnol, il s’agit ainsi d’interroger les multiples significations de cette innovation thérapeutique à l’aune de son inscription institutionnelle et de l’économie politique « socialiste » cubaine. Ma recherche s’est principalement déployée au sein de trois institutions : le Centre d’immunologie moléculaire (CIM), le principal centre de biotechnologies dédié à l’immunothérapie du cancer à Cuba ; l’Institut national d’oncologie (INOR), qui détient la plus importante expérience en matière d’essais cliniques ; les polycliniques, les centres de santé primaire où ont été récemment déployés des études cliniques centrées sur l’impact épidémiologique de l’immunothérapie.

En retraçant la trajectoire de la vacuna dans la perspective de l’anthropologie du médicament, de l’histoire des sciences et des techniques, de la sociologie de l’innovation et de l’anthropologie de la globalisation, j’entends répondre à une problématique articulée autour de quatre axes. Premièrement, j’interroge la spécificité épistémique des immunothérapies au regard du contexte « global » de la recherche contre le cancer marqué par un retour récent de l’immunothérapie du cancer après une longue éclipse depuis le début des années 1990. Je me demande comment ces concepts immunologiques ont été façonnés par le contexte de basculement post-soviétique, notamment du point de vue de leur production et de leur intégration clinique. Deuxièmement, j’analyse le processus de « primarisation » à l’œuvre, en cherchant à comprendre dans quelle mesure les principes « communautaires » de la santé primaire sont à l’œuvre dans le dispositif de recherche biomédicale. Troisièmement, j’aborde les enjeux de santé publique en interrogeant l’objectif de « chronicisation » du cancer du poumon par l’immunothérapie au long cours, alors que l’identité sociale de la maladie est marquée par son association au tabagisme et sa « récalcitrante » aux traitements. Enfin, je considère le positionnement du régime d’innovation cubain dans la globalisation capitaliste, en étudiant les modalités d’adaptations locales des normes, savoirs et technologies ainsi que leur inscription dans des réseaux d’échanges transnationaux.

Après un premier chapitre qui revient sur l’itinéraire de mon ethnographie, la thèse est organisée autour de six chapitres. Si le déroulement de la thèse ne suit pas la trajectoire de la vacuna de manière strictement chronologique, il retrace un processus qui va du laboratoire, à l’hôpital anticancéreux jusqu’à l’insertion au niveau de la santé primaire dans le cadre d’une politique de santé. Certains de ces chapitres détiennent une dominante plus sociohistorique tandis que d’autres font davantage appel à l’ethnographie (chapitre 5 et 7 en particulier).

Le chapitre 1 revient sur l’itinéraire de mon terrain de recherche dans un contexte « socialiste ». Il s’agit de réfléchir à mon positionnement parmi les trois niveaux institutionnels et les réseaux transnationaux. Je reviens tout d’abord sur les modalités d’accès à mon terrain de recherche qui ont été conditionnées par la « diplomatie médicale », à savoir en particulier des chercheurs et médecins européens qui ont collaboré avec Cuba pour défendre un modèle alternatif selon une compréhension socialiste et tiers-mondiste du développement sanitaire. C’est ainsi que mes liens avec l’association basée en Suisse Medicuba ont joué un rôle clé pour que j’obtienne un visa académique au sein de l’INOR. Si j’ai obtenu une autorisation formelle de recherche au sein du principal hôpital anticancéreux du pays, c’est surtout au sein du CIM, qualifié localement « d’entreprise socialiste de haute technologie », que j’ai pu établir une forme de collaboration. « Une demande de sociologie » m’a explicitement été adressée en lien avec l’équipe en charge de l’évaluation des essais cliniques au niveau de la santé primaire. Dans un second temps, je reviens un moment de mon terrain qui m’avait paru représenter une impasse : la quasi-perte de contact avec le CIM. En m’appuyant sur la notion de « secrets publics », j’aborde les savoirs inconfortables et les éléments connus de tous mais rarement discutés publiquement ou lors des entretiens. Il s’agit notamment des relations de pouvoir entre institutions, des enjeux financiers et de la mise en doute de l’efficacité des immunothérapies. Enfin, j’aborde l’éthique de ma recherche dans le cadre d’une forme de collaboration qui implique une réflexivité constante à l’endroit des rapports de pouvoir institutionnels, mais également des dynamiques locales qui demeurent très structurantes en dépit de la centralisation formelle des politiques sanitaires du pays.

Le chapitre 2 porte sur la spécificité épistémique des immunothérapies cubaines, du point de vue du processus de « molécularisation » du cancer, en considérant notamment les promesses sociotechniques qui le portent et les enjeux de propriété. Dans un premier temps, j’aborde l’émergence de l’immunothérapie du cancer à Cuba au début des années 1980, alors que le pays fait partie du Conseil d’assistance économique mutuelle (CAEM) piloté par l’URSS. Deux types de molécules focalisent alors l’attention : les interférons et les anticorps monoclonaux, toutes deux promises à l’échelle globale comme des magic bullets contre le cancer. À cette époque, le régime d’innovation repose avant tout sur la copie de procédés et de savoirs acquis à « l’Ouest » pour ensuite les exporter vers le Bloc de l’Est. Dans un deuxième temps, je montre comment les immunothérapies sont développées au sein du CIM inauguré à l’acmé de la crise postsoviétique dite de la « Période spéciale ». C’est dans ce contexte que les vaccins thérapeutiques deviennent un domaine central de l’innovation, en parallèle des anticorps monoclonaux. Je montre que le centrage sur les vaccins renvoie à un moyen d’assembler des éléments préexistants – vecteurs bactériens, protéines recombinantes et adjuvants – largement produits localement depuis les années 1980. Il s’agit aussi d’une immunothérapie dotée d’une galénique vaccinale qui peut être aisément produite en masse. Le régime d’innovation évolue de manière significative : à contre-courant de nombreux pays du Sud, Cuba adhère à l’OMS et adopte le régime des brevets. Cependant, par contrat de travail, les brevets appartiennent systématiquement aux institutions, donc in fine à l’Etat. Dans un troisième temps, j’interroge le positionnement global des immunothérapies « vaccinales » développées. Bien que marginales au regard des tendances globales, les innovations du CIM permettent de réaliser des publications originales, centrée sur une compréhension des mécanismes du système immunitaire mobilisés par les molécules produites localement. De nombreuses collaborations académiques ont ainsi pu être mises en place, lesquelles ont souvent favorisé l’établissement de partenariats commerciaux.

Le chapitre 3 est consacré aux premiers essais cliniques entrepris à Cuba, de façon à comprendre les enjeux de collaborations entre chercheurs en immunologie et cliniciens, lesquels sont animés par des compréhensions différentes du cancer. Je reviens tout d’abord sur la première expérience acquise par les oncologues cubains en matière d’essais cliniques dans le cadre d’un groupe coopératif organisé au sein du CAEM depuis la fin des années 1970. La participation de Cuba – essentiellement de l’INOR – à ce groupe coopératif du Seconde Monde a permis de localiser un certain nombre de normes et savoirs dans le cadre de protocoles multinationaux. Il s’agissait toutefois d’essais cliniques portant avant tout sur l’évaluation de chimiothérapies, reposant sur une conception cytotoxique de la thérapeutique anticancéreuse, centrée sur la taille tumorale. Ensuite, je montre comment, dans les années 1990, chercheurs et cliniciens doivent tenter d’aligner leur conception de la thérapeutique de façon à évaluer les immunothérapies produites localement. Si les critères de rémission centrés sur la taille tumorale tendent à passer au second plan à la faveur de critères immunologiques, il n’est pas certain que les cliniciens adhèrent à ce qui est valorisé par le CIM comme un « nouveau paradigme ». En réalité, je soutiens qu’un élément d’alignement des savoirs du laboratoire et de la clinique réside dans le fait que le premier vaccin thérapeutique cible en particulier le cancer du poumon. Largement perçue comme une maladie « récalcitrante » par les oncologues, du fait du manque d’options thérapeutiques existantes à l’échelle globale, il devient dès lors plus légitime de redéfinir les normes thérapeutiques. Ainsi, le sous-champ de l’oncologie thoracique acquiert un important prestige, reconfigurant le champ national de l’oncologie. Par ailleurs, le centrage sur le cancer du poumon favorise la mise en œuvre d’essais cliniques à l’échelle nationale, ce qui compense en partie la disparition du groupe coopératif du CAEM.

Le chapitre 4 concerne les enjeux de régulation de la mise sur le marché des immunothérapies. Outre les chercheurs du CIM et les oncologues, j’aborde le rôle de l’agence cubaine des médicaments – le CECMED – ainsi que d’une organisation de recherche sur contrat (CRO) publique – le CENCEC – chargée de la coordination des essais cliniques à l’échelle nationale. Je montre que la capacité d’innovation cubaine est étroitement liée à l’adoption locale de normes globales, en particulier les « AMM accélérées » mises en œuvre par la FDA au début des années 1990. Ce type de régulation permet à la fois d’adapter les normes à la spécifié épistémique des vaccins thérapeutiques, mais également de flexibiliser l’évaluation clinique en contournant entièrement ou partiellement la conduite d’essais de phase III. Ma recherche fait apparaître le rôle dominant du CIM dans l’édification d’un système de régulation adapté aux immunothérapies locales tout en suivant les changements normatifs globaux. Si de nombreux oncologues se montrent critiques par rapport au « nouveau paradigme », ils tendent à valoriser la capacité à mettre en œuvre localement des essais cliniques. Afin de concilier reconnaissance internationale, maintien des capacités locales de recherche et contribution à la santé publique, je montre finalement comment est envisagé un « triple paradigme » de la recherche clinique. Certains essais cliniques visent avant tout à améliorer le système de santé cubain, en particulier les essais post-AMM déployés au niveau de la santé primaire ; d’autres sont organisés de façon aussi conforme que possible aux standards internationaux afin de renforcer les capacités nationales de recherche clinique ; enfin, dans certains cas, le CIM a accepté une délocalisation partielle ou totale des larges essais cliniques de façon à accélérer l’obtention d’AMM à l’étranger. En somme, la stratégie cubaine de développement clinique de l’immunothérapie oscille entre objectifs nationaux de santé publique et positionnement sur de multiples marchés internationaux, qui font apparaître une géographie différenciée de la régulation pharmaceutique.

Dans le chapitre 5, j’analyse un autre élément du « nouveau paradigme » de l’immunothérapie, celui de la « chronicisation des cancers avancés ». Si ce discours reproduit celui prédominant dans l’espace global de l’oncologie, j’interroge ses multiples significations locales à partir d’une ethnographie des pratiques hospitalières au sein de l’INOR. Je montre que l’intégration de ce nouveau paradigme centré sur la chronicité est circonscrite à des situations exceptionnelles, dans le cadre notamment des essais cliniques et « usages compassionnels ». En pratique, différentes compréhensions de la chronicité sont à l’œuvre, concernant la stabilisation de la taille tumorale, des paramètres d’immunologie moléculaire ainsi que la qualité de vie, comprise au prisme de questionnaires standardisés, mais surtout de la mise en récit de la maladie par le patient. Cependant, dans les pratiques « ordinaires » de l’hôpital anticancéreux, ma recherche fait apparaître la priorité accordée à l’accès aux trois axes thérapeutiques classiques de l’oncologie (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie). Le paradigme de la chronicité est donc peu intégré dans le cadre d’une organisation hospitalière sous pression, devant gérer un manque de ressources chronique et une affluence croissante de patients. Dès lors, je montre que la vacuna est mobilisée dans les consultations avant tout comme un moyen d’alimenter l’économie politique de l’espoir propre à l’oncologie, de façon à favoriser la « compliance » et l’inclusion dans les essais cliniques. Par ailleurs, j’observe que ce sont surtout des patients aisés qui parviennent à accéder à l’immunothérapie au long cours au niveau hospitalier, car eux et leurs proches parviennent à assumer l’augmentation des dépenses indirectes pour se rendre plus souvent à l’hôpital et répondre aux exigences de la prise en charge de la chronicité du cancer. Dans ce contexte, la vacuna apparaît comme un vecteur de transformation substantielle de l’expérience de la maladie, toutefois limitée par les priorités hospitalières et l’augmentation des inégalités sociales dans la société cubaine.

Centré sur la généalogie du dispositif des essais cliniques au niveau de la santé primaire, le chapitre 6 cherche à comprendre comment l’immunothérapie du cancer est devenue un instrument de lutte contre le cancer, inséré dans une politique de santé et produisant des preuves épidémiologiques. Dans un premier temps, je reviens sur l’histoire longue de la santé primaire à Cuba, caractérisée à la fois par une extension des institutions locales (par la création des consultorio) et l’intégration de technologies biomédicales (équipements diagnostics notamment) pour répondre à la transition épidémiologique en cours et faire face à l’augmentation des inégalités d’accès aux hôpitaux. Ensuite, je montre plus spécifiquement comment le CIM est devenu un acteur central de la politique de lutte contre le cancer. Cela s’est notamment traduit par la création de la Section indépendante de contrôle du cancer (SICC) en 2006, laquelle est directement co-pilotée par l’industrie nationale des biotechnologies et le ministère de la Santé. Cependant, je soutiens que l’initiative d’amener l’oncologie au niveau de la santé primaire revient davantage à une oncologue engagée dans la province de La Havane. Ainsi, on comprend qu’un changement organisationnel au sein du système de santé « socialiste » renvoie aussi à des initiatives locales, qui peuvent être soutenues voire récupérées par les autorités sanitaires. Dans un dernier temps, j’aborde les enjeux organisationnels et épistémiques des essais cliniques au niveau de la santé primaire. En analysant notamment une « intervention complexe » dans la province de Villa Clara, je discute le type de preuves produites pour faire de la « chronicisation » un objectif de santé publique. Il apparaît que la valeur épistémique des essais cliniques en santé primaire repose sur une politique de santé qui permet de garantir un accès égalitaire à l’innovation thérapeutique. En effet, pour générer un impact sur les indicateurs à l’échelle d’une population (nationale ou provinciale), il faut s’assurer que l’ensemble de la population bénéficie de l’intervention. Enfin, je discute du positionnement des essais cliniques en santé primaire dans la globalisation de la biomédecine, en considérant un projet de transfert du dispositif vers le Brésil,  abandonné en 2014. Je suggère que le dispositif cubain est certes inédit, mais marqué par une tension inhérente à son ancrage dans les spécificités du système de santé national, qui associe politiques de santé primaire centrés sur les maladies chroniques à des projets de développement économique.    

Enfin, dans le chapitre 7, j’explore la dimension communautaire à l’œuvre dans les polycliniques. M’appuyant sur différentes observations ethnographiques, je montre tout d’abord comment l’insertion de la vacuna dans les institutions de soins primaires reproduit les cadres matériels de la vaccination prophylactique. Cela repose sur la créativité soignante des professionnels de la santé primaire qui font de la vacuna un instrument de soin adapté à la maladie chronique et mortelle. Mobilisant les métaphores immunologiques, la créativité soignante insère l’immunothérapie dans le pluralisme médical propre à l’ethos professionnel de la santé primaire. Cependant, l’engagement des acteurs de la santé primaire  pour répondre aux besoins des patients et de leurs proches révèle les tensions propres à la négociation de la frontière entre essai clinique et soins palliatifs. Ma recherche interroge également les conditions de possibilité de la créativité soignante, dans un contexte marqué par l’importance croissante de « l’internationalisme médical », ce qui augmente la rotation du personnel présent à Cuba en limite les possibilités de réorganisation au niveau de la santé primaire. Finalement, j’interroge la lutte contre le cancer du poumon. Si la politique d’accès à la vacuna au regard de la faiblesse de la prévention du tabagisme révèle un paradoxe, mon ethnographie suggère que les soins communautaires tendent également à intégrer la prévention dans le cadre des essais cliniques. Plutôt qu’une forme de stigmatisation des patients qui continuent à fumer, mes observations montrent que les professionnels de la santé primaire tentent d’agir au niveau de la compréhension du tabac comme quelque chose qui renforce le corps, idée solidement ancrée dans l’histoire révolutionnaire. Ainsi, une innovation soignante prend forme, qui propose une alternative aux modes de prise en charge existant d’une maladie dont le statut chronique demeure en voie de stabilisation.

Dans la conclusion, je discute quatre résultats principaux. En premier lieu, concernant la prégnance du langage vaccinal dans l’innovation en oncologie, je soutiens que cela tient à la « matérialité sémiotique » des médicaments produits, suffisamment fluides pour satisfaire aux ethos professionnels des chercheurs du laboratoire, des oncologues et des professionnels de la santé primaire. Aussi, le langage de la vaccination thérapeutique s’appuie sur la forte acceptation sociale de la vaccination dans la société cubaine, ce qui traduit la confiance que la population accorde dans une industrie d’État fortement intégrée à des échanges transnationaux. Dans un deuxième temps, je reviens sur le processus de primarisation pour mettre en évidence les dispositifs qui le sous-tendent. Il s’agit notamment de la création du diplôme d’oncologie pour la santé primaire ainsi que la conception d’une documentation adaptée aux particularités de la santé primaire. Si des tensions importantes apparaissent dans la mise en œuvre des essais cliniques au niveau de la santé primaire, ces dispositifs constituent des objets-frontières permettant de négocier les juridictions professionnelles de même que les modalités d’évaluation de l’intervention. Cela m’amène au troisième résultat qui concerne la manière selon laquelle l’État cubain est devenu lui-même innovateur. Je reviens sur la création d’institutions, la réappropriation des régulations globales, mais également sur les initiatives personnelles d’acteurs-clés qui ont joué un rôle central dans les reconfigurations institutionnelles d’une façon qui échappe largement au pouvoir vertical du gouvernement. Le milieu biomédical cubain apparaît ainsi détenir une autonomie et une souplesse relativement inédite au regard d’autres secteurs économiques du pays, soumis à une planification rigide. Enfin, j’analyse la chronicisation du cancer du poumon à Cuba en revenant sur les modalités moléculaires et soignantes qui la définissent. Je suggère que la dimension « révolutionnaire » à l’œuvre renvoie à l’articulation entre des pratiques de care peu visibles, qui transforment le dispositif biomédical, et des molécules façonnées par le contexte politico-économique cubain. Dès lors le paradoxe du développement de traitement contre le cancer du poumon dans « un pays de fumeurs » ne peut être compris qu’en considérant les significations de l’immunothérapie et du tabagisme dans la société cubaine.


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